IDENTIFICACIÓN Y ABORDAJE DE LOS RASGOS TRATABLES.
Tratamiento no inhalado
La denominación de rasgo tratable se utiliza para referirse a una característica (clínica, fisiológica o biológica) que se puede identificar mediante pruebas diagnósticas o biomarcadores y que tiene un tratamiento específico (44, 45). Es importante tener en cuenta que en un paciente determinado es probable que existan varios rasgos tratables y que todos ellos deben ser considerados. En su definición es esencial el objetivo de mejorar los resultados clínicos para pacientes individuales y minimizar los efectos secundarios innecesarios para aquellos menos propensos a tener una respuesta a un tratamiento en concreto.
Atendiendo a su relevancia y aplicabilidad, GesEPOC identifica los rasgos tratables más importantes y frecuentes que se deben investigar en pacientes de alto riesgo, con la excepción del déficit de AAT que es un rasgo que se debe investigar en todos los pacientes con EPOC (48) (tabla 5).
Tabla 5. Algunos de los rasgos tratables más relevantes de la EPOC, de especial relevancia en pacientes de alto riesgo
Los detalles sobre los tratamientos no farmacológicos de los rasgos tratables han sido objeto de otros documentos nacionales o internacionales, por lo que sólo nos referiremos a ellos de forma resumida.
Disnea
La disnea debemos considerarla como un síntoma, pero por razones de organización del texto incluimos el tratamiento de la disnea grave en este apartado. Los pacientes que persistan con disnea importante a pesar de la doble broncodilatación requieren una evaluación que incluya la posibilidad de identificar rasgos tratables y descartar la presencia de comorbilidades que pueden incrementar la disnea como la insuficiencia cardiaca. En particular se debe evaluar la necesidad de un programa de rehabilitación pulmonar y la necesidad de realizar una tomografía computarizada (TC) de tórax para evaluar la indicación de técnicas de reducción de volumen pulmonar.
Desde un punto de vista farmacológico se puede ensayar la adición de teofilinas, que son fármacos broncodilatadores débiles, con un efecto positivo sobre la fuerza del diafragma, un aumento del rendimiento de los músculos respiratorios, una reducción del atrapamiento aéreo y una mejoría del aclaramiento mucociliar (49,50). Aunque la dosis habitual es de 200-300 mg/12 horas por vía oral en comprimidos de liberación sostenida, se han obtenido buenos resultados con dosis de 200 o 300 mg/día en preparados de liberación retardada de 24 horas (50). Dosis más bajas (100 mg/12 h) han demostrado efectos beneficiosos sobre FEV1 pre-broncodilatador (51), aunque no han mostrado un efecto sobre la prevención de exacerbaciones (52,53).
La toxicidad de la teofilina es dosis-dependiente. Cuando se administra de forma prolongada se deben verificar sus concentraciones plasmáticas y se debe tener en cuenta el riesgo de interacciones con otros fármacos como el alopurinol, ciprofloxacino, eritromicina, benzodiacepinas o cimetidina, entre otros. En cualquier caso, su limitada eficacia clínica y su estrecho margen terapéutico las relega a ocupar un lugar de tercera línea, principalmente en pacientes de alto riesgo si persisten disneicos tras la doble terapia broncodilatadora (49).
Déficit de alfa-1 antitripsina
El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una causa congénita de enfisema en la edad adulta (48). El DAAT grave afecta a 1/4.500 personas de raza caucásica y es responsable de aproximadamente uno de cada 700 casos de EPOC en el sur de Europa (54). Para su correcta identificación, todo paciente con EPOC debe tener al menos una medición de sus concentraciones de AAT sérica o una determinación de su genotipo mediante técnicas no invasivas como el análisis de ADN obtenido por raspado de células de la mucosa bucal (55). Tras la identificación de un paciente con DAAT se debe realizar un estudio familiar para detectar posibles casos no diagnosticados (48). Los casos detectados deben ser notificados al Registro Español de pacientes con Déficit de alfa-1 antitripsina, integrado en el registro European Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Research Collaboration (EARCO)(56) y se debenderivar a uncentro de referencia para un diagnóstico completo y evaluación del posible tratamiento sustitutivo y estudio familiar (57).
El tratamiento sustitutivo con AAT purificada está indicado en los pacientes con enfisema pulmonar asociado a un DAAT grave por su efecto en enlentecer la pérdida de densidad pulmonar (58) (tabla 4). Es importante el diagnóstico precoz para evitar exposiciones de riesgo, en especial el tabaquismo e iniciar un tratamiento específico cuanto antes para preservar el tejido pulmonar (48).
Tabla 4. Recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la EPOC en fase estable
Enfisema grave e hiperinsuflación
La presencia de un enfisema grave con hiperinsuflación condiciona una disnea grave e intolerancia al ejercicio. Su evaluación requiere un análisis detallado con TC de tórax, volúmenes pulmonares, prueba de difusión del CO y prueba de la marcha de seis minutos. Según la gravedad y distribución del enfisema el paciente puede ser candidato a técnicas de reducción de volumen pulmonar endoscópicas o quirúrgicas (59).
Hipertensión pulmonar
Se suele manifestar también con disnea grave o desproporcionada al grado de obstrucción bronquial e intolerancia al ejercicio con desaturación grave y precoz durante la prueba de marcha de seis minutos. Requiere una evaluación con gasometría arterial, prueba de la marcha, ecocardiografía, péptido natriurético y cateterismo cardiaco. El tratamiento suele incorporar la oxigenoterapia además del tratamiento de la enfermedad de base (60). Se ha descrito un fenotipo vascular en la EPOC caracterizado por hipoxemia con normocapnia o hipocapnia, muy baja capacidad de difusión y una disnea a mínimos esfuerzos con un patrón de limitación al ejercicio cardiovascular en presencia de una limitación al flujo aéreo leve o moderada (61,62).
Insuficiencia respiratoria
En pacientes con EPOC e hipoxemia grave (PaO2 ≤ 55 mmHg) en reposo, la oxigenoterapia continua ha demostrado un beneficio en la supervivencia y la calidad de vida. La oxigenoterapia continua (al menos 15 horas al día, incluyendo las horas de sueño) está indicada cuando la PaO2 en reposo ≤ 55 mmHg, y también con una PaO2 en reposo entre 56-59 mmHg con evidencia de daño orgánico por hipoxia (Incluyendo insuficiencia cardiaca derecha, hipertensión pulmonar o policitemia). El flujo de oxígeno debe ser el suficiente para mantener una PaO2 > 60 mmHg o una SpO2 > 90% (63).
Hipercapnia crónica
Se recomienda la ventilación mecánica domiciliaria de alta intensidad a largo plazo en los pacientes con EPOC estable hipercápnicos por sus beneficios en supervivencia o en aquellos que se mantienen hipercápnicos a las dos a cuatro semanas tras un episodio de insuficiencia respiratoria hipercápnica que requiere soporte ventilatorio hospitalario por sus beneficios en prolongar el tiempo hasta el reingreso hospitalario o muerte (64, 65). El síndrome overlap y el síndrome de hipoventilación-obesidad se deben diferenciar de la insuficiencia respiratoria crónica atribuible únicamente a la EPOC avanzada.
Bronquitis crónica
La bronquitis crónica se define clásicamente como la producción de expectoración durante al menos tres meses seguidos en dos años consecutivos, aunque a efectos prácticos se puede considerar como la producción habitual de expectoración en fase estable de la EPOC. Es un factor de riesgo de agudizaciones frecuentes y tiene un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes (66).
Los pacientes que a pesar de un tratamiento inhalado óptimo presentan agudizaciones y bronquitis crónica, se pueden beneficiar de un tratamiento con mucolíticos/antioxidantes. La carbocisteína (67) y la N-acetilcisteína (NAC) a dosis altas, consideradas antioxidantes (600 mg/12 h) han demostrado una reducción significativa de las agudizaciones, especialmente en pacientes de alto riesgo (aquellos con FEV1 < 50% o con dos o más agudizaciones en el año previo, o ambos) (68-70) (tabla 4).
Una alternativa específica para pacientes agudizadores con bronquitis crónica es el roflumilast, el cual es un fármaco antiinflamatorio oral, inhibidor de la fosfodiesterasa 4, que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoración crónica y además sufren agudizaciones frecuentes (71). Este efecto se mantiene cuando se añade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD, sea LABA o LAMA. El efecto de roflumilast en la prevención de agudizaciones se ha observado incluso al añadirse a la terapia triple y en especial en pacientes más graves que requieren ingreso hospitalario (72) (tabla 4). La dosis habitual es de 500 μg por vía oral una vez al día.
Los efectos adversos con roflumilast suelen aparecer al inicio del tratamiento, son rápidamente detectados por el paciente y pueden desaparecer en las cuatro primeras semanas, pero en ocasiones condicionan el abandono del fármaco. Los más frecuentes son la pérdida de peso, efectos gastrointestinales, náuseas, dolor de cabeza y pérdida de apetito. El perfil de seguridad de roflumilast no se modifica en función del tratamiento concomitante que el paciente pueda estar tomando para la EPOC. Se debe evitar la utilización de roflumilast con teofilinas. GesEPOC sugiere el tratamiento con roflumilast en pacientes con EPOC y obstrucción grave, bronquitis crónica y agudizaciones a pesar de un tratamiento inhalado adecuado (70).
Bronquiectasias
El fenotipo agudizador puede presentar bronquiectasias en hasta un 70% de los casos (73), que pueden contribuir a mantener un círculo vicioso amplificando la inflamación subyacente e induciendo la presencia de agudizaciones frecuentes e incluso se asocian a una mayor mortalidad (74). En pacientes con EPOC y bronquiectasias se debe tratar el componente infeccioso y la hipersecreción mucosa de acuerdo con las normativas de tratamiento de las bronquiectasias(75).
Infección bronquial crónica
La IBC se define como el aislamiento de un mismo microorganismo potencialmente patógeno en al menos tres cultivos de esputo en un año, separados al menos un mes entre ellos (76). La presencia de IBC se asocia a mayor frecuencia y gravedad de las agudizaciones y peor pronóstico (77). El tratamiento estará indicado en el caso que se asocie a agudizaciones frecuentes. No existe evidencia de la efectividad del tratamiento de la IBC en el caso poco frecuente de pacientes no agudizadores.
En pacientes agudizadores está indicado el tratamiento a largo plazo con macrólidos si presentan al menos tres agudizaciones en el año previo a pesar de un tratamiento inhalado adecuado (78). Los macrólidos administrados de forma prolongada han demostrado reducir de forma significativa el número de agudizaciones (78,79). La efectividad de los macrólidos en la EPOC se ha observado en pacientes con y sin bronquiectasias asociadas (68). La dosis recomendada sería azitromicina 500 mg/día, tres días por semana. Este tratamiento debe reservarse a centros de referencia con seguimiento clínico, auditivo, electrocardiograma, de bioquímica hepática y microbiológico para descartar infección por micobacterias. Existe escasa evidencia de la eficacia de este tratamiento más allá del año de seguimiento, por lo que se recomienda evaluar el posible riesgo-beneficio de forma anual (80). Al igual que otras normativas internacionales, GesEPOC sugiere el tratamiento a largo plazo con macrólidos en pacientes con EPOC moderada a muy grave y agudizaciones a pesar de un tratamiento inhalado adecuado (70) (tabla 4).
Existe muy escasa evidencia sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con antibióticos inhalados, pero es una alternativa a considerar en pacientes graves, con agudizaciones frecuentes e IBC con base en la experiencia existente en el tratamiento de la IBC en las bronquiectasias (76, 81).
