ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO INHALADO EN ALTO RIESGO: CARACTERIZACIÓN POR FENOTIPOS
Tratamiento inhalado del paciente de alto riesgo
En los pacientes de alto riesgo, la GesEPOC 2021 reconoce tres fenotipos en el esquema de tratamiento farmacológico: 1) no agudizador, 2) agudizado eosinofilico y 3) agudizador no eosinofilico.
Esta distribución de fenotipos es distinta a la de GesEPOC 2017 (4) y viene motivada por por nuevas evidencias disponibles. En primer lugar, el llamado fenotipo mixto EPOC-asma (ACO) venía definido por GesEPOC y la Guía Española del Asma (GEMA) como un paciente con EPOC y diagnóstico concomitante de asma o con eosinofilia periférica o una prueba broncodilatadora muy positiva (20,21). En los últimos años se ha confirmado el papel predictor de la eosinofilia periférica en la respuesta clínica a los corticosteroides inhalados (CI) en la EPOC (22,23). Sin embargo, se ha comprobado que la prueba broncodilatadora muy positiva raramente se presenta aislada y tiene un escaso valor diagnóstico (24,25). Por este motivo GesEPOC propone separar las dos formas clínicas principales del ACO (26) y reservar la denominación de ACO para la coexistencia de un diagnóstico de asma, como comorbilidad, en un paciente con EPOC, lo que implicará que se deban tratar ambas enfermedades. Por el contrario, la presencia de eosinofilia periférica (> 300 células/μL) en un paciente con historial de agudizaciones de repetición (dos o más en el último año o una con ingreso hospitalario), definirá al paciente EPOC agudizador eosinofílico.
Con relación a los fenotipos de enfisema y bronquitis crónica, ambos están ya definidos (1) . Sin embargo, respecto al tratamiento inhalado de la EPOC no existe ningún aspecto diferencial entre ambos. Por este motivo incluiremos tanto el enfisema como la tos y expectoración crónica en la lista de rasgos tratables, ya que serán útiles en pacientes graves para indicar otro tipo de tratamientos farmacológicos no inhalados o no farmacológicos específicos. De este modo los fenotipos de GesEPOC 2021 se definen como:
Fenotipo no agudizador
El fenotipo no agudizador se caracteriza por presentar como máximo una agudización el año previo sin requerir atención hospitalaria.
El tratamiento inicial en un paciente con EPOC de alto riesgo no agudizador es la doble broncodilatación (tabla 4). Esta recomendación se basa en la demostración de una mayor eficacia broncodilatadora frente a la monoterapia, que se acompaña de una mejoría significativa de la disnea, de la calidad de vida y una reducción en la utilización de la medicación de rescate (18,27), incluso demostrado en pacientes sin medicación concomitante con CI (28). Las combinaciones existentes de BDLD (LABA/LAMA) se presentan en la tabla 3.
Tabla 3. Características de los fármacos inhalados para el tratamiento de la EPOC
Tabla 4. Recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la EPOC en fase estable
Fenotipo agudizador eosinofílico
Se define como fenotipo agudizador a todo paciente con EPOC que presente en el año previo dos o más agudizaciones ambulatorias, o una o más agudizaciones graves, que precisen atención hospitalaria (29). Estas exacerbaciones deben estar separadas al menos cuatro semanas desde la resolución de la exacerbación previa o seis semanas desde el inicio de los síntomas, para diferenciar el nuevo evento de una recaída o de un fracaso terapéutico (29). Debido a la diferente respuesta a los tratamientos farmacológicos es importante diferenciar los que tienen un fenotipo eosinofílico o no eosinofílico. Aquellos pacientes con > 300 eosinófilos/mm3 en fase estable se clasificarán como agudizadores eosinofílicos.
La concentración de eosinófilos en sangre puede variar (30,31) , por lo queserá preferible disponer de diversas determinaciones del mismo periodo en el que se evalúa la frecuencia de las agudizaciones para poder hacer una decisión terapéutica más fiable. Estudios amplios realizados en España demuestran que aproximadamente entre un 15-25% de los pacientes con EPOC tiene > 300 eosinófilos/mm3 en fase estable (31,32).
Los pacientes agudizadores que presentan una concentración elevada de eosinófilos (> 300 células/mm3) en sangre experimentan una mayor respuesta clínica a los CI y justifican el uso de los CI asociados a un LABA como primera opción para reducir el riesgo de agudizaciones (22,23,33) (tabla 3). La respuesta a los CI presenta una gradación de acuerdo con la concentración de eosinófilos en sangre, por lo que pueden ser útiles también a concentraciones < 300 células/mm3 , pero su eficacia será cada vez menor a medida que disminuya la eosinofilia periférica (22,34).
El siguiente escalón terapéutico en los pacientes agudizadores eosinofílicos es la triple terapia CI/LABA/LAMA (tabla 3 y fig. 2). Estudios recientes de triple terapia fija han demostrado una mayor eficacia en la mejoría de la función pulmonar, los síntomas respiratorios y una mayor reducción del riesgo de agudizaciones que la combinación LABA/CI (35–37) . También la triple terapia ha demostrado una mayor reducción del riesgo de agudizaciones que la combinación LABA/LAMA, en especial en pacientes que tenían una mayor concentración de eosinófilos en sangre (35,36,38). Estos estudios incluyeron pacientes sintomáticos y con agudizaciones frecuentes y graves a pesar de un tratamiento regular para su EPOC, por lo que la triple terapia se considera un tratamiento de continuación y no un tratamiento inicial para la EPOC (39).
Figura 2. Tratamiento de la EPOC guiado por nivel de riesgo y fenotipo.
(*) De segunda elección en pacientes con eosinófilos en sangre > 100 células/mm3 , según la frecuencia, gravedad y etiología de las agudizaciones, valorando el riesgo de neumonía
Fenotipo agudizador no eosinofílico
Se trata de un paciente que cumple los criterios del fenotipo agudizador, pero presenta al mismo tiempo < 300 eosinófilos/mm3 en sangre periférica. En estos pacientes la eficaciade los CI es menor, aunque esto no los excluye del tratamiento, en particular si la cifra de eosinófilos es > 100 células/mm3 (34).
En estos pacientes la asociación LABA/LAMA ha demostrado una mejoría modesta en prevención de agudizaciones frente a LAMA (40,41), pero ofrece el beneficio añadido de la mejoría de los síntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia (12,13,18,19). La revisión sistemática y metaanálisis de los resultados de las combinaciones LABA/LAMA frente a LABA/CI en la prevención de agudizaciones muestran grandes diferencias en efectividad, debidas fundamentalmente a los distintos criterios de inclusión de los ensayos clínicos. Además, en ninguno de estos estudios se comparaba LABA/LAMA con LABA/CI como tratamiento de inicio (35, 36, 42)(Suplemento 1). En general, la combinación LABA/CI ofrece mejores resultados cuando las cifras de eosinófilos son más elevadas (más cercanas a 300 eosinófilos/mm3), cuando la frecuencia de agudizaciones es mayor y las agudizaciones previas respondieron bien a corticosteroides sistémicos (36, 43), mientras que LABA/LAMA ofrece mejores resultados que LABA/CI cuando las cifras de eosinófilos son menores, las agudizaciones son menos frecuentes o requieren tratamiento con antibióticos, además tiene un mayor efecto broncodilatador y menor riesgo de neumonía (42, 43). Debido a que GesEPOC 2021 considera el diagnóstico concomitante de asma como una comorbilidad que se debe tratar, aquellos con más de 300 eosinófilos/mm3 se clasifican en el fenotipo eosinofílico y que además la mayoría de los pacientes agudizadores tienen una frecuencia baja de agudizaciones, se recomienda el tratamiento con LABA/LAMA de primera elección en la mayoría de los pacientes agudizadores no eosinofílicos (tabla 4). La combinación LABA/CI se puede indicar cuando la frecuencia de agudizaciones es superior, las agudizaciones responden a corticosteroides sistémicos, no hay antecedentes de neumonía y la cifra de eosinófilos es más cercana a 300 eosinófilos/mm3.
El paciente agudizador no eosinofílico que sufre agudizaciones frecuentes o graves a pesar de un tratamiento con LABA/LAMA requiere una atención especializada y se debe investigar la presencia de rasgos tratables (44,45), tal como se indicará en el apartado correspondiente. Con relación al tratamiento inhalado, los CI en forma de triple terapia pueden ser de utilidad si presentan cifras de eosinófilos entre 100 y 300 células/mm3 (35, 36, 43). En este caso la indicación de CI debe considerar de nuevo los factores que se asocian con una mayor efectividad y seguridad de los CI, como son: 1) agudizaciones más frecuentes o graves, 2) agudizaciones previas que responden a corticosteroides orales, 3) no fumadores activos y 4) sin antecedentes de neumonía (46). En cambio, la eficacia de los CI en pacientes con cifras de eosinófilos < 100 células/mm3 es muy limitada y desaconseja su uso para evitar efectos adversos (35, 36, 43, 47) (tabla 4). Cuando el inicio de tratamiento fue con LABA/CI, la escalada será a triple terapia.
